Az RXR magreceptor aktivációja makrofágokban érképződést elősegítő fenotípus kialakulásához vezet

A lipid-aktivált transzkripciós faktorként működő magreceptorok kiemelt szerepet játszanak a makrofágok anyagcserefolyamatainak és immunfunkcióinak szabályozásában a génkifejeződés megváltoztatása révén. Az A vitaminból képződő 9-cisz-retinsav és egyes zsírsavak által aktivált retinoid X receptor (RXR) a magreceptorok családjának egyedülálló képviselője abból a szempontból, hogy számos más magreceptor (pl. PPAR, LXR, RAR) heterodimerizációs partnereként funkcionál, és ezáltal párhuzamosan több magreceptor hatásának közvetítésében is részt vesz. Ez okból az RXR szelektív aktivációja hatására egy sajátos génkifejeződési mintázat kialakulása várható.
Munkánk célja ezen, specifikus RXR aktiváció hatására létrejövő génkifejeződési változások genomi szintű vizsgálata volt. Ennek révén eddig nem ismert, RXR által szabályozott génhálózatok deríthetők fel, amelyek a makrofág metabolizmus vagy immunfunkció valamely aspektusát befolyásolják.
Az RXR szintetikus agonista ligandjával (LG268) történő aktivációt követően létrejövő változásokat az mRNS kifejeződésben microarray analízis segítségével detektáltuk kontroll és RXR hiányos (KO) csontvelői eredetű makrofágokban.
Az RXR aktivációja LG268 hatására 103 gén kifejeződésében okozott 1,3x-nél nagyobb, szignifikáns változást (p≤0,05). A pozitívan szabályozott gének között a már ismert RXR célgének mellett több gént találtunk, amelyek szerepet játszanak az angiogenesis szabályozásában (Vegfa, Hbegf, Nus1, Serpine1). Kimutattuk, hogy a génkifejeződésben megfigyelt változások fenotípusosan is megnyilvánulnak, ugyanis egy in vitro angiogenesis assay-ben az RXR-aktivált makrofágok érképződést elősegítő hatásúak voltak. B16-F10 egér melanoma tumormodell segítségével megvizsgáltuk, hogy az érképződést elősegítő RXR jelátvitel hiánya a tumort infiltráló makrofágokban befolyásolja-e a tumornövekedést. Érdekes módon azt találtuk, hogy a makrofág RXR KO állatokban a tumorfejlődés zavartalan volt.
Eredményeink azt mutatják, hogy az in vitro RXR aktiváció makrofágokban egy érképződést elősegítő fenotípust eredményez. In vivo megfigyeléseink alapján feltételezzük, hogy ez az útvonal inaktív vagy gátolt a tumort infiltráló makrofágokban.