Antitrombotikus hatású pentaszacharid-szulfonsav származék szintézise

A heparin a szulfatált glükózaminoglikánok csoportjába tartozó heteropoliszacharid, antikoaguláns hatása régóta ismert. A gyógyászatban véralvadásgátlóként az 1940-es évek óta alkalmazzák. Hatását az antitrombinhoz kötődve fejti ki, ezáltal blokkolja a trombint és a Xa faktort a véralvadási kaszkádban. Az 1980-as évben fedezték fel, hogy az antitrombin aktiválását egy egyedi pentaszacharid okozza. Ezután számos kutatás indult olyan szintetikus pentaszacharid analógok kifejlesztésére, melyekkel a heparin mellékhatásai kiküszöbölhetőek, és hosszabb ideig tartó biológiai aktivitással rendelkeznek. Az első hatásosnak bizonyuló szintetikus pentaszacharid Arixtra néven került forgalomba, előnye a nagyobb hatékonyság mellett a napi dózis jelentős csökkenthetősége. Később olyan analógok kerültek előtérbe, melyek szintézise egyszerűbb, ilyen a teljesen O-szulfatált és O-metilezett származék, a nagy biológiai aktivitással bíró idraparinux.
Kutatócsoportunk új típusú antikoagulánsok kifejlesztését tűzte ki céljául, melyekben a pentaszacharid farmakofór szulfátészter-csoportjait bioizoszter metánszulfonsav-csoporttal helyettesítjük, ezáltal a biológiai környezetben való stabilitás növelhető. Az elmúlt években egy-egy pentaszacharid-diszulfonsav és -triszulfonsav szintézise sikeresen megtörtént. A diszulfonsav-származék az idraparinuxnál is jóval nagyobb anti-Xa aktivitást mutatott a vizsgálatok során. Ennek a nagy hatékonyságú származéknak az előállításából kiindulva további szulfonsav-analógok szintézisét kezdtük meg az idraparinuxhoz hasonló antikoaguláns hatású, de annál kedvezőbb farmakológiai profilú származékok kifejlesztése céljából. Feladatom a pentaszacharid középső egységén módosított monoszulfonsav származék előállítása volt. A védett pentaszacharidot [2+3] blokkszintézissel sikeresen előállítottuk, majd a további nyolc lépéses átalakítási reakciósort követően eljutottunk a céltermékünkhöz.
Terveink között szerepel ezen származék antikoaguláns aktivitásának vizsgálata, amely nagy jelentőségű lehet a hatás-szerkezet összefüggések megismerésében. Tervezzük továbbá a hatásos származékaink nagyobb mennyiségben való újragyártását és a farmakokinetikai jellemzését.