Az AN-152 (AEZS-108) célzott daganatterápiás készítmény hatásmechanizmusának vizsgálata

Az uvealis melanomában szenvedő betegek mintegy felénél már a diagnózis felállításakor jelen van távoli áttét és a jelenleg alkalmazott szisztémás kezeléstől függetlenül ezen betegek mintegy 90%-át 2 éven belül elveszítjük. A célzott daganatterápiára kifejlesztett, doxorubicinnel konjugált LHRH (Luteinizing Hormon- Releasing Hormon) analóg AN-152 (AEZS-108) daganat proliferációra gyakorolt gátló hatását számos in vitro és in vivo kísérletben igazolták. Bár hatékonyságát jelenleg klinikai I-es és II-es fázisban vizsgálják több daganattípus esetén, pontos hatásmechanizmusa nem mindenben tisztázott. Korábbi vizsgálataink szerint az OCM-3 uvealis melanoma sejtek overexpresszálják az LHRH receptorát és az in vitro AN-152 kezelés szignifikánsan csökkenti proliferációjukat. Jelenlegi munkánk során azt tanulmányozzuk, hogy az AN-152 milyen génexpressziós változásokat idéz elő humán uvealis melanoma sejteken in vitro kezelés hatására.
A kísérlet során real-time reverz transzkriptáz PCR array-t használtunk 94, az angiogenezisben részt vevő gén kvantitatív kifejeződésének vizsgálatára kezeletlen és AN-152-vel kezelt sejteken. Az eredmények kiértékelésénél normalizáláshoz az ún. Global Pattern Recognition algoritmust, kvantifikáláshoz pedig a Pfaffl-féle ∆∆Ct módszert alkalmaztuk.
Eredményeink alapján, a kontrollokhoz képest a kezelt csoportokban 5 gén expressziója szignifikáns emelkedést, 7 gén expressziója szignifikáns csökkenést mutatott. Az upregulálódott gének közül a legjelentősebb változást a SERPINB5/Maspin tumorszupresszor génnél tapasztaltuk, míg a downregulált gének esetében a legkifejezettebb a daganatok progressziójában központi szerepű HIF1-α gén változása volt.
Vizsgálataink azt bizonyítják, hogy a citotoxikus LHRH analóg AN-152 kezelés uvealis melanoma sejtekben - a doxorubicin által indukált direkt sejtosztódás-gátlás mellett – a daganatprogresszióban fontos szerepet betöltő gének expresszióját is befolyásolja. Egyelőre nem egyértelmű, hogy a tumorszupresszor Maspin és a protoonkogén HIF1-α expresszióbeli változása között közvetlen kapcsolat van-e, illetve, hogy ezek az LHRH receptor válasz részét képezik, vagy önmagában a doxorubicinnek köszönhetőek.