A PARP-2 szerepe a koleszterol szintézis szabályozásában

A poli (ADP-ribóz) polimeráz-2 (PARP-2) enzimről, amelyet eredetileg a DNS hibajavítás egyik enzimeként írtak le, csoportunk kimutatta, hogy jelentős metabolikus szereppel bír: szabályozza különböző metabolikus regulátorok aktivitásának a megváltoztatásán keresztül a szervezet lipid és glükóz háztartását. A májban lezajló további metabolikus változások vizsgálatára csoportunk microarray kísérletet végezett el, ahol, több mint 600 gén expressziójának változását találták. A legegyértelműbb expressziós különbségeket a lipidanyagcsere génjeinél figyeltük meg, ezen belül is a koleszterol bioszintézis génjeinek expressziós növekedését detektáltuk csendesített HepG2 sejtekben. A jelenség mögött feltételezhetően a PARP-2 es SREBP közötti kapcsolat állhat. Célunk a PARP-2 koleszterol bioszintézis molekuláris mechanizmusában betöltött szerepének a vizsgálata volt.
HepG2 sejtvonalaink csendesítésének ellenőrzése után az SREBP-1 és -2 expressziós változását vizsgáltuk. Az shRNS csendesített sejtvonalban emelkedett a vizsgált gének expressziója. Úgy tűnik tehát, hogy a PARP-2 a koleszterol bioszintézist az SREBP-1 és -2 expressziójának szabályozásán keresztül befolyásolja. Ez arra utal, hogy a PARP-2 transzkripciós represszorként, közvetlenül kötődik a SREBP-1 és -2 promóteréhez. A PARP-2 SREBP-1 promóterhez kötődését luciferáz riporter kísérletekben igazoltuk. A továbbiakban Western blot technikával kimutattuk, hogy PARP-2+/+ és PARP-2-/- egerek májában SREBP-1 expresszió jelentősen emelkedik. A génexpressziós változások hatása a szérum koleszterin szintben is megmutatkozik. PARP-2-/- egerekben a szérum koleszterol szint enyhén emelkedett, sőt a HDL/LDL arány jelentős csökkenését is kimutattuk.
Vizsgálataink során felismertük és vizsgáltuk a PARP-2 kapcsolatát az SREBP-1 transzkripciós faktorral. A PARP-2 hiánya az SREBP-1 aktiválódásához és ezen keresztül emelkedett hepatikus koleszterol bioszintézishez és a HDL/LDL arány csökkenéséhez vezet.