Zsírsavamid-hidroláz inhibitorok antiinflammatórikus hatásainak vizsgálata humán keratinocitákon

Az elmúlt évek kutatásai nyomán bebizonyosodott, hogy az endokannabinoidok (eCB) meghatározó szerepet játszanak a bőr immunfolyamatainak szabályozásában. Igazolást nyert ugyanis, hogy az eCB-ok lebontásáért felelős egyik enzim, a zsírsavamid-hidroláz (FAAH) gátlása révén kialakuló fokozott „eCB-tónus” jelentős antiinflammatórikus hatással bír, aminek számos gyulladással járó bőrgyógyászati kórképben lehet terápiás relevanciája. Mindezek alapján jelen kísérleteink során két, kollaborációs partnerünk által újonnan kifejlesztett FAAH-gátló hatásait vizsgáltuk primer és immortalizált humán keratinocitákon.
Kísérleteink kezdetén a keratinocitákat különböző Toll-like receptor aktivátorokkal (lipopoliszacharid, poly-(I:C) és lipoteichnoinsav [LTA]) kezelve létrehoztunk egy sejtszintű gyulladásos modellt, és olyan target géneket azonosítottunk (interleukin [IL]-1α, IL1β, IL6, IL8 és pentraxin-3) amelyek expresszió-emelkedése (RT-qPCR) jól jelezte a gyulladásos folyamatok felléptét a keratinocitákban.
Ebben a modellben vizsgálódva megállapítottuk, hogy a kereskedelmi forgalomban is elérhető (URB597), illetve az újonnan fejlesztett FAAH-inhibitorok egyaránt igen jelentős antiinflammatórikus hatást mutattak, hiszen nem-citotoxikus koncentrációban (MTT-assay) alkalmazva kivédték az előző markerek LTA által indukált expressziófokozódását (RT-qPCR), illetve normalizálták az IL6 és az IL8 felszabadulását is (ELISA). Minthogy ezek a hatások CB1 és CB2 receptor antagonisták (AM251 és AM630) alkalmazásával kivédhetőnek bizonyultak, így feltételezhető, hogy valóban az eCB tónus modulálása révén alakultak ki.
Eredményeink azt sugallják, hogy az általunk vizsgált új FAAH-inhibitorok hatékony antiinflammatórikus szerek lehetnek, amelyek a bőr gyulladásos folyamatainak legelső szereplőit, az epidermális keratinocitákat célozva fejthetnek ki jótékony gyulladásgátló hatásokat. Eredményeink alapján ezért felvetődik terápiás felhasználásuk lehetősége olyan nagy prevalenciájú gyulladásos kórképekben, mint pl. az atópiás dermatitisz.