Antikoaguláns hatású pentaszacharid-szulfonsav származék szintézise

A heparin a szulfatált glükózaminoglikánok csoportjába tartozó heteropoliszacharid, antikoaguláns hatása régóta ismert. A gyógyászatban véralvadásgátlóként az 1940-es évek óta alkalmazzák. Hatását az antitrombinhoz kötődve fejti ki, ezáltal blokkolja a trombint és a Xa faktort a véralvadási kaszkádban. Az 1980-as évek elején fedezték fel, hogy az antitrombin aktiválását egy egyedi pentaszacharid okozza. Ezután számos kutatás indult olyan szintetikus pentaszacharid analógok szintetizálására, melyekkel a heparin mellékhatásai (trombocytopenia, osteoporosis) kiküszöbölhetőek, és hosszabb ideig tartó biológiai aktivitással rendelkeznek. Az egyik ilyen hatásosnak bizonyuló szintetikus pentaszacharid analóg az 1987-ben szintetizált fondaparinux (Arixtra®) volt, előnye a nagyobb hatékonyság mellett a napi dózis jelentős csökkenthetősége volt. Később olyan analógok kerültek előtérbe, melyek szintézise egyszerűbb, ilyen volt a teljesen O-szulfatált és O-metilezett származék, a nagy biológiai aktivitással bíró idraparinux.
Kutatócsoportunk új típusú antikoagulánsok kifejlesztését tűzte ki céljául, melyekben a pentaszacharid farmakofór szulfátészter-csoportjait bioizoszter metánszulfonsav-csoporttal helyettesítjük, ezáltal a biológiai környezetben való stabilitás növelhető. Az elmúlt években a pentaszacharid-diszulfonsav és a pentaszacharid-triszulfonsav szintézise sikeresen megtörtént. A diszulfonsav-származék az idraparinuxnál is jóval nagyobb anti-Xa aktivitást mutatott a vizsgálatok során. Ennek a nagy hatékonyságú származéknak az előállításából kiindulva, újabb szulfonsav-analógok szintézisét terveztük. Jelenleg több monoszulfonsav tartalmú származék előállításán dolgozunk, melyeken különböző monoszacharid egységeken helyezkedik el a szulfonsav csoport. A védett pentaszacharid szintézise sikeresen megtörtént 2+3 blokkszintézissel, az átalakítások származékonként 8-8 lépést igényelnek, melyek közül a dezacetilezést, az észter hidrolízist, és a metilezést végrehajtottuk, a továbbiakban ennek a lépéssornak a befejezését tervezzük. Távolabbi célkitűzésünk pedig az előállított monoszulfonsav-származékok anti-Xa aktivitásának mérése, klinikai vizsgálatainak kivitelezése.