A mammalian target of rapamycin (mTOR) szabályozó szerepe a Toll-like receptor 7/8 jelátviteli útvonal működésében humán dendritikus sejtekben

Az mTOR a környezetből érkező jelek integrálása révén központi szerepet tölt be a sejtek metabolizmusának és túlélésének szabályozásában. Emellett ismert, hogy részt vesz a természetes és a szerzett immunválasz sejtjeinek, mint a dendritikus sejtek (DC), makrofágok és T-sejtek működésének koordinálásában is.
Előzetes eredményeink szerint a Toll-like receptor 3 (TLR3) ligandummal stimulált humán konvencionális DC-ek interferon valamint gyulladásos citokin termelése az mTOR szabályozása alatt áll. A következőben célul tűztük ki annak vizsgálatát, hogy az mTOR képese-e befolyásolni a szintén endoszómálisan elhelyezkedő TLR7/8 jelátviteli pálya működését monocita-eredetű DC-ekben (moDC).
A sejtek fenotípusára vonatkozó vizsgálataink szerint a CL075, amely a TLR7/8 szintetikus liganduma, fokozza a CD83 aktivációs marker, valamint CD40, CD80 és CD86 kostimulációs molekulák kifejeződését moDC-ekben. Az mTOR működését gátló rapamicinnel történő rövid idejű előkezelés nem (CD80, CD83), vagy csak kis mértékben (CD40, CD86) modulálja ezen molekulák expresszióját. Az aktivált sejtek gyulladásos és anti-inflammatórikus citokin termelését gén és fehérje szinten is mértük és azt találtuk, hogy a rapamicinnel történő előkezelés szignifikánsan csökkentette a CL075-indukálta IL-1β, IL-6, IL-23 pro-inflammatórikus, valamint az IL-10 anti-inflammatórikus citokinek termelését. Igazoltuk, hogy az mTOR működésének gátlása nincs hatással az IL-12 és TNF citokinek szekréciójára. Érdekes módon a CL075-tel stimulált primer CD1c+ DC-ekben a rapamicin jelenléte fokozza az IL-12 és IL-23 termelését, míg csökkenti az IL-10 szekrécióját. A következő lépésben a CL075-tel stimulált DC-ekben időfüggő módon mértük a nukleáris faktor κ-B útvonal gátló faktoraként működő IκBα fehérje degradációját. A rapamicinnel előkezelt és a kontroll sejtekben hasonló mértékben csökkent az IκBα kifejeződése, mely alapján feltételezzük, hogy az mTOR a TLR7/8 jelátviteli pálya későbbi fázisában fejti ki szabályozó hatását.
Eredményeink összességében arra utalnak, hogy az mTOR jelentős mértékben járul hozzá az egyszálú RNS felismerésére képes TLR7/8 receptor által közvetített citokin termeléshez humán DC-ekben.