Retinoid X Receptor, egy A-vitamin szenzor a tüdőmetasztázis kontrolljában

A malignus tumorok képesek a tüdő távoli szöveti környezetét módosítani a metasztázisok kialakulása előtt, létrehozva az ún. premetasztatikus tüdőt. Ennek fontos lépése a myeloid sejtek mozgósítása a csontvelőből, amelyek a tüdőben kemotaktikus faktorok termelésével és az érpermeabilitás növelésével elősegítik a tumorsejtek metasztázisképzését.
Munkánk célja a premetasztatikus tüdő kialakításában részt vevő új szabályozó útvonalak azonosítása volt bioinformatikai analízisek és egér metasztázis modellek együttes használatával.
Egészséges és premetasztatikus tüdőkből származó génexpressziós adatok elemzésével azonosítottuk azon géneket, amelyek magasabb expressziót mutatnak a premetasztatikus állapotban (premetasztatikus gének). Útvonal analízis segítségével megállapítottuk, hogy a premetasztatikus gének között felülreprezentáltak az A-vitamin származék 9-cisz-retinsav által aktivált retinoid X receptor (RXR) szabályozta útvonalak. Ez okból megvizsgáltuk, hogyan befolyásolja az RXR hiánya a myeloid sejtekben a tüdő génexpresszióját. Azt találtuk, hogy a myeloid RXR knock-out (KO) egerek tüdejében emelkedett expressziót mutatott több premetasztatikus gén egészséges állapotban is, utalva arra, hogy a myeloid RXR hiányában a tüdő fogékonyabb lehet metasztázisokra. Ezt a feltételezést megerősítette a megfigyelésünk, miszerint a myeloid RXR KO állatok tüdejében szignifikánsan nagyobb számú B16-F10 melanoma és Lewis tüdő carcinoma metasztázis képződött. A 100 μm alatti metasztázisok aránya emelkedett volt a myeloid RXR KO állatokban, míg a nagyobb metasztázisok aránya nem mutatott különbséget; tehát a myeloid RXR hiányában feltehetően fokozott az egyedi tumorsejtek megtapadása a tüdőben, azonban a metasztázisok ezt követő növekedése zavartalan. A tüdő myeloid sejt infiltrációja nem mutatott külöbséget az RXR hiányában, emiatt úgy gondoljuk hogy a myeloid sejtek fenotípusának módosulása okozza a megfigyelt változást.
Eredményeink azt mutatják, hogy az RXR receptor a myeloid sejtekben gátol egy géncsoportot, amelynek fontos szerepe van a tüdőnek metasztázisra való előkészítésében, ezáltal képes gátolni a tumorsejtek kilépését és metasztázisok képződését a tüdőben.