Benzofenantridin alkaloidok hatása az IL-6 által kiváltott STAT3 foszforilációra uveális melanóma sejteken

Egyre több irodalmi adat utal az IL-6 onkogenezisben betöltött szerepére. Így pl. gátolhatja a tumorsejtek apoptózisát, elősegítve azok túlélését, valamint hozzájárulhat a tumor mikrokörnyezet fenntartásához. Biológiai hatását az IL-6-specifikus α-láncból és a gp130 alegységből felépülő IL-6R komplex közvetíti. Il-6 kötés hatására az IL-6R konformációja megváltozik, amely – egyebek mellett – a STAT3 transzkripciós faktor aktiválódását, így a Bcl-2 antiapoptotikus fehérje expressziójának fokozódását eredményezi.
A benzofenantridinvázas alkaloidok közé tartozó kelidonin apoptózis indukáló hatását több tumorsejt esetén kimutatták. Saját és irodalmi adatok alapján kelidonin hatására csökkenhet a Bcl-2 expressziója. Tekintve a STAT3 szerepét a Bcl-2 expresszió szabályozásában, vizsgálatainkban a kelidonin IL-6R/STAT3 jelátviteli útvonalra gyakorolt hatását tanulmányoztuk uveális melanóma sejteken.
A kelidonin sejthalál indukáló hatását a sejtek DNS fragmentációjának, ill. a plazmamembrán integritásának és a foszfatidil-szerin (külső membránrétegben való) elérhetőségének áramlási citometriás mérésével vizsgáltuk. A STAT3 foszforiláció mértékét, valamint a STAT3 és az IL-6R expressziós szintjét immunfluoreszcenciás jelöléssel, ugyancsak áramlási citometriával határoztuk meg.
Igazoltuk a kelidonin apoptózist és nekrózist kiváltó hatását. Az alkaloid már szubletális dózisban csökkentette az IL-6 által kiváltott STAT3 foszforiláció mértékét: kelidonin előkezelés hatására megjelent egy alacsony válaszkészséggel rendelkező sejtpopuláció. Bár kelidonin hatására a sejtek egy részében csökkent a STAT3 és az IL-6Rα expressziója is, ezen sejtek aránya szignifikánsan alacsonyabb volt a nem válaszoló sejtekénél. Feltételezhető, hogy a STAT3 és IL-6R szint változása a STAT3 aktiválhatóság csökkenésének következménye, ami negatív visszacsatolás formájában tovább csökkenti a STAT3 aktiválhatóság mértékét.
Eredményeink alapján feltételezhető a STAT3 útvonal szerepe a kelidonin hatásmechanizmusában. Bár a kelidonin által kiváltott sejthalál mérsékelt, a STAT3 transzkripciós faktor megcélzása révén a kelidonin érzékenyítheti a sejteket más terápiás ágensekre, így kombinált terápiák alapját képezheti.