Heparin-analóg pentaszacharidok antitrombin-III fehérjével való kölcsönhatásának összehasonlítása NMR spektroszkópiai módszerek és molekuladinamikai számítások segítségével

A jelenkori orvoslás egyik komoly kihívása a szív- és érrendszeri rendellenességek, megbetegedések gyógyítása. Ezen betegségcsoporton belül is kiemelkedő jelentőséggel bír a véralvadási rendszer zavara, melynek egyik súlyos következménye a tromboembólia. A heparint a véralvadási folyamat farmakológiai befolyásolására már 1937-től kezdve alkalmazzák a klinikumban. Napjainkban nagy intenzitással folynak a jobb farmakológiai tulajdonsággal rendelkező heparin-analóg pentaszacharidok előállítását célzó kutatások, valamint hatásukat igazoló klinikai vizsgálatok.
Az elmúlt években kutatócsoportunkban elvégezték két ilyen heparin-analóg pentaszacharid NMR spektroszkópiai módszereken alapuló szerkezetvizsgálatát, valamint tanulmányozták antitrombin-III fehérjével való kölcsönhatásukat. Kutatómunkám fókuszában az azóta előállított harmadik, ún. triszulfonsav-származék áll. Bár a három származék kémiai szerkezete csak nagyon csekély különbséget mutat, a biológiai aktivitás vizsgálatok eredményei azt jelezték, hogy a mono- illetve diszulfonsav-származék közel azonos anti-Xa faktor aktivitással rendelkezik, míg a triszulfonsav-származék ennél jóval gyengébb biológiai aktivitást mutat.
Célul tűztük ki az eddig általunk még nem vizsgált triszulfonsav-származék NMR spektroszkópiai módszereken alapuló jellemzését, térszerkezetének vizsgálatát a molekulában lévő hidrogénatomok térbeli távolságának meghatározásával. Ezen túlmenően mindhárom származék esetében terveztünk mind a szabad, mind az antitrombin-III fehérjéhez kötött formára vonatkozó számítógépes molekuladinamikai szimulációkat.
Megállapítható, hogy az NMR adatok alapján végzett távolságbecslés kiváló egyezést mutat a molekuladinamikai szimuláció során kapott távolságértékekkel. A számítógépes elemzés során meghatároztunk további jellemző - és a térszerkezetet nagyban befolyásoló - kötésszög értékeket is.
Sikeresen elvégeztük a három származék szabad és kötött formájának molekuladinamikai vizsgálatát, mely alapján a triszulfonsav-származék esetében feltételezünk egy - a másik két származékra nem jellemző - térszerkezetet, melynek megléte magyarázatul szolgálhat ezen származék biológiai aktivitásának csökkent értékére.