Az inzulinrezisztencia molekuláris mechanizmusának vizsgálata vázizomzatban

A terhesség során drámaian megváltoznak a sima- és vázizom kontraktilis tulajdonságai. A megváltozott fenotípus a szerkezeti, kontraktilis és receptor fehérjék eltérő génexpressziójával jár. Az izomadaptációt szabályozó egyik többszörös hatásmechanizmusú szabályozó elem a smoothelin-szerű fehérje-1 (SMTNL1). Az SMTNL1 a citoszolban a miozin foszfatázhoz kötődve gátolja annak miozin könnyű láncot defoszforiláló aktivitását, ami a sejtek kontraktilis sajátságait is befolyásolhatja. Az SMTNL1 a ciklikus nukleotid függő protein kinázok (PKA és PKG) általi foszforiláció hatására a sejtmagba transzlokálódik és ott a progeszteron receptor transzkripciós kofaktoraként működik. A glükóz- és zsírsav-anyagcserében, a gyulladásos folyamatokban valamint a sejtciklusban résztvevő gének expresszióját szabályozza. Célunk az SMTNL1 terhesség során kialakuló patológiás állapot, az inzulinrezisztencia molekuláris mechanizmusában betöltött szerepének vizsgálata volt. Vizsgálatainkhoz differenciáltatott c2c12 vázizom sejtkultúrákból származó mintákat, illetve kontroll és terhes smtnl1 wt és ko egerek vázizom biopsziáit és vérmintáit használtuk. A vázizom izotípusának markereit- a miozin nehézlánc 1, 2a és 2b- használva megállapítottuk, hogy a terhességi hormonok hatására a glikolitikusabb 2b izomrostok száma megemelkedett. Az SMTNL1 az inzulin jelátviteli pálya elemeinek, így az inzulinreceptor-szubsztrát (IRS) fehérjék, az Akt protein kináz és a glükóztranszporter 4 expresszióját is szabályozza. Emellett az IRS és Akt fehérjék Ser oldalláncainak foszforilációja is fokozódott. Az IRS tirozin foszforilációi helyett a szerin aminosavakon történő módosítása alternatív mechanizmus, amely az inzulin-jelátvitel károsodásához vezethet és inzulinrezisztenciát okozhat. Az SMTNL1 molekuláris funkcióinak tanulmányozásával potenciális terápiás célpontokat azonosítunk a terhességi preeclampsia, a koraszülés, a magas vérnyomás, valamint a cukorbetegség kezeléséhez.