Glikogén foszforiláz inhibitorok metabolikus hatásainak vizsgálata

Printer-friendly versionPrinter-friendly version
Conference: 
2011/2012. tanév
Session: 
Gyógyszertudományok
Presenting author
Name (format for foreign students: Last Name, First Name): 
Nagy Lilla Nikoletta

Abstract data

Előadás címe: 
Glikogén foszforiláz inhibitorok metabolikus hatásainak vizsgálata
Abstract: 

A II. típusú diabétesz (NIDDM) kezelésére alkalmas stratégia lehet a glikogén foszforiláz (GF) gátlása, melynek hatására csökken a májban a glikogénből felszabaduló glükóz mennyisége. Munkám során Dr. Somsák László laboratóriumából származó több, az N-β-D-glükopiranozil-N’-acil-karbamid származék GF inhibitor vizsgálatát végeztük el.
Enzimkinetikai vizsgálatokat végeztünk GF inhibitorokkal és meghatároztuk a gátlási állandóikat nyúl izomból tisztított GFb formájára. Közülük a továbbiakban a KB228 jelű (N-(3,5-dimetil-benzoil)-N’-(β-D-glükopiranozil)karbamid, Ki=937nM) inhibitor in vivo hatásait tanulmányoztuk.
Indirekt kalorimetriás vizsgálatokkal kimutattuk, hogy elhízott C57/Bl6 egerekben a KB228 az oxigénfogyasztás emelkedését okozta. Az egerek máját, a m. gastrocnemiust, pancreast, barna és fehér zsírszövetet nekropszia után génexpressziós vizsgálatnak vetettük alá. A mitokondriális oxidáció, illetve az egyes szövetek (8-23 gén/szövet) jellegzetes metabolikus útvonalainak génjeinek expresszióját határoztuk meg. A májban a KB228 az UCP-2 expresszió hatszoros emelkedését okozta, más a fenti fenotípussal összefüggő génexpressziós változást nem tapasztaltunk. HepG2 sejtekben, melyek a hepatociták modelljének tekinthetőek, a KB228 inhibitor megemelte a glikolízis sebességét, illetve a sejtek oxigénfogyasztását. Az oxigénfogyasztás emelkedése a mitokondriális aktivitás növekedésére utalt. KB228 kezelés az UCP-2 mRNS és fehérjeszintjének növekedését okozta. Úgy tűnik az emelkedés funkcionális konzekvenciával bír, hiszen a KB228 a mitokondriális membránpotenciál csökkenéséhez vezetett. Az UCP-2 specifikus gátlószere, a genipin, képes volt a KB228 által okozott oxigénfogyasztás részleges gátlására.
Kísérleteink arra utalnak, hogy a GF inhibitorok a plazma glükóz csökkenéséhez nem csak a glükóz glikogénbe építésen keresztül járulnak hozzá, hanem a glükóz oxidáció mértékének a megemelésével is, amiben az UCP-2 indukciója is szerepet játszik.

First tutor
Name: 
Dr. Bai Péter
Department: 
Orvosi Vegytani Intézet
Second tutor
Name: 
Docsa Tibor
Department: 
Orvosi Vegytani Intézet

Támogatók: Támogatók: Az NTP-TDK-14-0007 számú, A Debreceni Egyetem ÁOK TDK tevékenység népszerűsítése helyi konferencia keretében, az NTP-TDK-14-0006 számú, A Debreceni Egyetem Népegészségügyi Karán folyó Tudományos Diákköri kutatások támogatása, NTP-HHTDK-15-0011-es A Debreceni Egyetem ÁOK TDK tevékenység népszerűsítése 2016. évi helyi konferencia keretében, valamint a NTP-HHTDK-15-0057-es számú, A Debreceni Egyetem Népegészségügyi Karán folyó Tudományos Diákköri kutatások támogatása című pályázatokhoz kapcsolódóan az Emberi Erőforrás Támogatáskezelő, az Emberi Erőforrások Minisztériuma, az Oktatáskutató és Fejlesztő Intézet és a Nemzeti Tehetség Program