A clopidogrel a thrombocyta P2Y12 ADP receptor irreverzibilis gátlószere, monoterápiaként vagy aszpirinnel kombináltan rekurrens iszkémiás események prevenciójában alkalmazzák. Klinikai adatok szerint a betegek 10-40%-a rezisztens a clopidogrelre, melynek hátterében elsősorban metabolikus okok valószínűsíthetők. A clopidogrel egy prodrug, az aktív metabolit képződéséhez CYP P450 májenzimeken történő többlépéses átalakulás szükséges, melyek egyéni variációit összefüggésbe hozták a clopidogrel hatástalanságával.
Munkánk során 111, tartósan 75 mg clopidogrel monoterápián lévő, iszkémiás stroke-on átesett beteg vérmintájából végeztük el CYP2C19 funkcióvesztő (*2, *3) és fokozott metabolizmussal járó (*17) allélek vizsgálatát valós idejű PCR alapú fluoreszcencia rezonancia transzfer (FRET) elvű módszerrel. Eredményeinket összevetettük a betegek thrombocyta funkciós vizsgálatainak eredményeivel: a VerifyNow P2Y12 teszttel, a vazodilátor stimulált foszfoprotein (VASP) foszforilációjának mértékével, ill. egy módosított, P2Y12 specifikus ADP-aggregációs módszerrel. Mindhárom CYP2C19 allél vizsgálatát elvégeztük továbbá 140 egészséges kontroll egyén esetén is.
A CYP2C19 *2, *3 allélek esetén a betegcsoport allélfrekvenciái megegyeztek a kontrollcsoportéval és a kaukázusi populációnál ismert allélfrekvenciákkal, míg a *17 allél esetén lényegesen magasabb allélfrekvenciákat találtunk a beteg és kontrollcsoport esetén a kaukázusi populációhoz képest. A *3 allél előfordulása rendkívül ritka, mindössze egy beteg hordozta a vizsgált populációban. Mindkét funkcióvesztő (*2, *3) allél hordozása esetén csökkent clopidogrel hatás volt kimutatható, a *2 allél jelenléte a non-responderek arányát mintegy 25%-al növelte a vizsgált betegpopulációban (p<0.05). A *17 allél hordozása ezzel szemben fokozott clopidogrel hatással társult. A *2 allélt hordozó egyénekben a *17 allél társulása hatékonyan ellensúlyozta a gyengébb clopidogrel hatást, a clopidogrel non-responderek arányát 81%-ról 50%-ra csökkentve.
Eredményeink felhívják a clopidogrel hatás tesztelésének fontosságára a figyelmet, kihangsúlyozva a hatástalanság hátterében rejlő genetikai okok vizsgálatának lehetőségét.