Nyomtatóbarát változat

A doxorubicin (daunorubicin, DOX) a humán gyógyászatban alkalmazott citosztatikus hatású antraciklin glikozid, mely DNS bázisok közé történő interkaláció révén fejti ki antiproliferatív hatását. A DOX cardiotoxikus mellékhatással rendelkezik, melynek lényege, hogy a DOX a mitokondriális elektrontranszportláncról származó elektronok segítségével szabadgyököket generál, melyek károsítják a szívet, illetve a nagyereket. Ismert, hogy a PARP-1 knockout (KO) egerek védettek a DOX cardiotoxikus hatásával szemben, így – hasonló eredményeket várva - megkezdtük a PARP-2 KO egerek vizsgálatát. Célunk a PARP-2 esetleges szerepének feltárása volt DOX-indukálta cardiomyopathia során.
Az i.p. 25 mg/kg doxorubicin oldattal kezelt egerek túlélését vizsgálva meglepő módon a PARP-2 KO egerek fokozott érzékenységét tapasztaltuk DOX-szal szemben, a DOX kezelt PARP-2 KO állatok szérumából mért kreatin kináz és a laktát dehidrogenáz aktivitások magasabbak voltak, mint a vad típusban. Az állatok boncolása során a relatív szív- illetve a tüdő súly a kontroll állatokhoz képest a DOX-kezelt PARP-2 KO egerekben nagyobb volt, ami tüdő oedemára, illetve dilatatív myopathiára utal. Az eltéréseket szövettani vizsgálatokkal is alátámasztottuk, a DOX kezelt PARP-2 KO egerek szívében jelentős balkamrai koncentrikus hypertophiát észleltünk, illetve a transmurális erek szűkülete volt megfigyelhető. A DOX kezelt PARP-2 KO aorta intimáján szintén elváltozásokat tapasztaltunk, melyeket az intima megvastagodása jellemez.
Eredményeink arra engednek következtetni, hogy a PARP-1 és a PARP-2 szerepe a szívben DOX kezelés során jelentősen különbözik, a PARP-1-gyel ellentétben a PARP-2 valószínűleg védő feladatú, így a knockout állatok érzékenyebbé válnak a DOX kezelésre. További vizsgálataink során vizsgálni fogjuk az oxidatív stressz esetleges szerepét, a szívfunkciók változását DOX kezelés során a PARP-2 KO egerekben, illetve tisztázni kívánjuk a DOX érzékenység molekuláris mechanizmusát.