Az utóbbi években a klasszikus apoptotikus útvonalak mellet, több programozott sejthalál formát fedeztek fel, köztük a RIP1 által indukált sejthalál folyamatokat. A RIP1 ismert, mint a sejtaktiváció közvetítője, ugyanakkor a RIP1 deubiquitinációja meghatározó apoptotikus és nekroptotikus jelpályák aktiválódásában. A RIP1 ubiquitinációjáért a sejtekben az apoptózis inhibítor proteinek (IAP) a felelősek. A IAP-ok természetes antagonistái az apoptózis során a mitokondriumból kiszabaduló Smac fehérjék. Smac vagy a klinikumban alkalmazott mesterséges Smac mimetikumok jelenlétében a RIP1 ubiquitinációja elmarad, ezáltal a sejthalál programok lépnek működésbe, míg a sejtaktiváció csökken.
Az immunrendszer citotoxikus funkciói a klasszikus apoptózis programjának ellenálló célsejtek elpusztítását is lehetővé teszik, ami nem-apoptotikus sejthalál folyamatok aktiválódására utal az immunválasz során. Munkánk során azt vizsgáltuk, hogy az immunválasz folyamatai során szecernálódnak-e a Smac mimetikumok hatásával rendelkező molekulák.
Eredményeink azt tanúsítják, hogy az aktivált citotoxikus T-sejtek és aktivált dendritikus sejtek felülúszója egyaránt Smac mimetikum-hatású molekulákat tartalmaz. Mindkét felülúszó RIP1-függő sejthalál útvonalakat aktivál, mivel kimutattuk, hogy RIP1 deficiens Jurkat sejtekben a felülúszó indukált sejthalál jelentősen csökken a vad típusú sejtekhez képest. A T-sejt felülúszó hatására a XIAP és a IAP1 fehérjék mennyiségének csökkenése volt megfigyelhető, mind HeLa, mind Jurkat sejtek esetében. Ehhez hasonlóan TLR3 ligandummal aktivált dendritikus sejtek felülúszójával történő kezelés a célsejtekben a IAP1 fehérje mennyiségének csökkenését okozta. Igazoltuk, hogy a felülúszóban lévő molekula, ami ezt a hatást kiváltja 3 kDa-nál kisebb.
Összességében eredményeink szerint a citotoxikus T-sejtek és a dendritikus sejtek felülúszója a XIAP és a IAP1 fehérjék proteszómális degradációját indukálja, és RIP1-függő sejthalált okoz. Megfigyeléseink Smac mimetikumok szekréciójára utalnak az immunválasz során. A szekretált Smac mimetikumok leírása alapvető újdonságot szolgáltathat az immunválasz citotoxikus folyamatairól, illetve a gyulladásos reakciók szabályozásáról.